боринга опица что такое синдром
Синдром Беринга-Опитца (Оберклаида-Данкса): клиническое исследование, обзор литературы и обсуждение возможного патогенеза
Предметы
Аннотация
ВСТУПЛЕНИЕ
Синдром Беринга-Опитца (BOS) был впервые описан в 1999 году Bohring et al. 1, который описал четырех новых пациентов и выявил сходство с двумя пациентами, о которых ранее сообщалось, что у них был синдром Опитца С. 2, 3 Как один из пациентов был первоначально описан Oberklaid и Danks, 2 этот синдром иногда называют синдромом Oberklaid-Danks, но мы будем использовать более часто используемую атрибуцию BOS впредь. Насколько нам известно, в медицинской литературе на сегодняшний день зарегистрирован 21 случай. Мы предлагаем диагностические критерии для клинической диагностики BOS, описываем 10 ранее не зарегистрированных пациентов и предоставляем обновленную информацию о четырех из ранее зарегистрированных пациентов. 4, 5, 6 Характерными признаками этого состояния являются типичная внешность лица (тригоноцефалия / выпуклый метопический гребень, ретрогнатия, выступающие глаза с гипопластическими надглазничными грядами, приподнятые глазные щели, угнетенный носовой мостик, перевернутые ноздри, низко посаженные и повернутые назад уши, небные аномалии и широкие альвеолярные отростки, воспаление невуса, низкая передняя линия роста волос), микроцефалия, IUGR и низкий рост, аномалии суставов, аномальный тонус, тяжелая / глубокая задержка развития, подверженность инфекциям, трудности с кормлением и высокая младенческая смертность. Вследствие того, что многие клинические признаки BOS совпадают с некоторыми нарушениями биосинтеза холестерина, такими как синдром Смита-Лемли-Опица, десмостеролоз и латостеролоз, мы решили проанализировать предшественники биосинтеза холестерина с использованием тандемной масс-спектрометрии.
ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ
Пациенты
В это исследование были включены 14 пациентов с клиническими особенностями ЛС. Все пациенты имели нормальный кариотип по стандартному хромосомному анализу с G-полосами.
Биохимическое исследование: анализ пути биосинтеза холестерина
Предшественники холестерина анализировали, как описано Kelley. 7 Предшественники были освобождены от их сложных эфиров жирных кислот омылением с использованием метанольного гидроксида тетраметиламмония и экстрагированы в гидрофобный растворитель. Затем экстракты сушили в атмосфере азота и превращали в термостабильные производные триметилсилила, используя триметилхорозилан. Затем проводили анализ методом газовой хроматографии с помощью масс-спектрометрии, который разделял и детектировал следующие предшественники холестерина: 7-дегидрохолестерин, 8-дегидрохолестерин, холестанол, десмостерол, латостерол и ланостерол. Индивидуальные предшественники были идентифицированы путем мониторинга конкретных ионов, и количественное определение было достигнуто с использованием внутреннего стандарта и калибровочного материала с известными количествами каждого холестерина. Эти исследования были выполнены на пациентах 1, 2 и 3.
Генетическое исследование: массив сравнительной геномной гибридизации
Сравнительную гибридизацию генома (CGH) проводили с использованием стандартизированных протоколов с различными платформами, используемыми в соответствии с локальными схемами (с использованием массива BAC циточипа Bluegnome 1 Мб, массива путей 32K BAC, 5 или специализированного массива 44K Agilent Wessex). Всем пациентам, за исключением пациентов 4 и 12, был выполнен массив ХГЧ
РЕЗУЛЬТАТЫ
Клинические данные
Клинические подробности пациентов описаны ниже и суммированы в Таблице 1. Лицевые фотографии пациентов показаны на рисунке 1 и общие фотографии на рисунке 2.
Таблица в натуральную величину
Появление черт лица у больных с ЛС.
Изображение в полном размере
Фотографии, показывающие типичную осанку пациентов с ЛС.
Изображение в полном размере
Анализ пути биосинтеза холестерина
По сравнению с нормальными образцами плазмы не было увеличения профиля стерола у пациентов 1, 2 и 3 (другие пациенты не анализировались таким образом). 7-DHC был проанализирован у пациента 9 и был в норме.
Массив CGH
У пациентки 7 была обнаружена материнская наследованная делеция на хромосоме 10q11.21–23, обнаруженная метафазным CGH высокого разрешения. Это также было обнаружено у двух здоровых братьев и сестер и было похоже на делеции, о которых ранее сообщалось, без распознаваемого фенотипа, и поэтому считалось маловероятным, чтобы быть патогенным. У пациентки 10 была делеция 388-kb, унаследованная по материнской линии, в 13q33.3, не содержащая каких-либо известных патологических генов OMIM, и, следовательно, она, по-видимому, считалась патогенной.
ОБСУЖДЕНИЕ
От опубликованных пациентов и нашей группы постоянные клинические признаки этого редкого состояния становятся более ясными.
Черепно-лицевые особенности
Ключевыми диагностическими признаками являются микроцефалия и тригоноцефалия (рисунок 1). Тригоноцефалия обычно происходит из-за выпуклости метопического гребня и битемпорального сужения, причем немногие имеют настоящий метопический синостоз. Это может быть неочевидным в период новорожденности и, как правило, становится менее выраженным в раннем детстве. Микроцефалия может быть как первичной, так и вторичной, в любом случае она становится все более выраженной в раннем детстве. Небные аномалии являются ключевой особенностью. Иногда присутствует расщелина нёба или субмукозная щель, но обычно нёбо просто ненормальное с высоким узким бороздчатым нёбом. Выдающиеся глаза и гипопластические надглазничные гряды, вздымающиеся глазные щели, депрессивный носовой мост и передние ноздри, лицевой фламмеусный невус (который становится менее очевидным с возрастом) и низко посаженные назад повернутые уши почти универсальны. Низкая передняя / височная линия роста волос наблюдается у большинства пациентов в период новорожденности, но может становиться менее выраженной с возрастом. Старшие дети показывают изменчивость в их внешности. Некоторые сохраняют свою внешность в младенчестве, но некоторые признаки, такие как тригоноцефалия, выпуклость глаз и микрогнатия, становятся менее заметными (например, пациенты 1, 2, 3 и 5). В других случаях гипертрихоз и синофрия становятся более выраженными, и может развиться грубость черт лица (например, у пациентов 6, 7 и 14). Гипертелоризм, эпикантальные складки, маленький рот, широкие альвеолярные отростки и щечные френулы (не встречавшиеся в нашей серии, но сообщавшиеся ранее) обнаруживаются у некоторых.
Офтальмологические особенности
Часто встречаются косоглазие и аномалии сетчатки (50%), а также аномалии передней камеры (20%) и высокая близорукость (33%).
Рост и развитие
IUGR наблюдается у большинства (83%), и все, кто выживает, испытывают трудности с кормлением и не могут развиваться. Это ключевая особенность BOS с кормлением гастростомы, которое требуется с раннего детства у всех пациентов, которых мы знаем. В некоторых случаях это уменьшается как проблема в детстве, так что кормление гастростомами может не потребоваться в более позднем детстве. Даже у тех, кто принимает пищу перорально, о них часто сообщают, что у них относительно небольшой интерес к еде и плохая координация глотания. Несмотря на это, в детском возрасте вес увеличивается относительно роста и у некоторых ассоциируется с центральным ожирением, что также показано у пациента, о котором сообщают Pierron et al. 8
Неврологические и костно-мышечные особенности
Аномалии внутренних органов
Сердечные аномалии наблюдаются почти вдвое, но они неспецифичны. Сообщалось о дефектах межпредсердной перегородки, открытом артериальном протоке и аномалиях клапанов (чаще всего легочный стеноз). Гипертрофия перегородки наблюдалась у двух пациентов, но, несмотря на то, что она была достаточно тяжелой, чтобы вызвать обструкцию в неонатальном периоде, у обоих пациентов она улучшилась. Интраабдоминальные органы редко отмечаются как ненормальные. В некоторых случаях сообщалось о нарушениях функции кишечника и паховых грыжах.
Заболеваемость и исход
В этом состоянии сохраняется высокий уровень младенческой смертности (40%), чаще всего вследствие инфекций. Если выжить в раннем детском периоде, многие из общих проблем, таких как проблемы с питанием и рецидивирующие инфекции, становятся менее проблематичными. Тяжелая или глубокая задержка развития является универсальной, хотя существует некоторая изменчивость с точки зрения достигнутого уровня общения и мобильности. Один из пациентов добился значительного прогресса в развитии в более позднем детстве, несмотря на ограниченный прогресс до этого. Центральное ожирение, апноэ во сне и диабет 1 типа были отмечены в подростковом возрасте, но цифры слишком малы, чтобы обобщать, являются ли они более распространенными при ЛС.
Причина и наследование ЛС неизвестны. Помимо нашего опубликованного отчета о братьях и сестрах с ЛС, у 4 пациентов 1 и 2 в этом отчете все случаи были спорадическими. Один пациент происходил из родственной семьи, оказывая поддержку вероятности рецессивного наследования. Тем не менее, некоторые из семей без рецидива являются большими, например, пациент 6 имеет 11 незатронутых братьев и сестер. Исходя из генетической этиологии, остается неясным, вызвана ли BOS доминантными мутациями, риском зародышевого мозаицизма или рецессивным расстройством. Также возможно, что могут быть отдельные расстройства с тесно совпадающими фенотипами, но с различной этиологией.
Пациенты были идентифицированы с фенотипами, напоминающими ЛК, вследствие хромосомных аномалий, наиболее похожими были пациенты с трисомией 3pter. 9 Мутации в гене TACTILE были вовлечены в качестве причины синдрома Opitz C, который имеет совпадающие признаки с BOS, после того, как было обнаружено, что один пациент имеет сбалансированную транслокацию, вызывающую нарушение этого гена 10, и мутация missense была впоследствии идентифицирована у другого. 11 Однако, клинический фенотип этих двух пациентов не типичен для ЛС, и мутации этого гена были исключены у пациентов с ЛС, включая некоторые из описанных здесь.
Этот отчет помогает определить конкретный клинический фенотип ЛС и дает представление о частоте и спектре возникающих клинических проблем и их результатах. Определение причины ЛС необходимо для выяснения, является ли этот клинический фенотип единым целым и действительно ли более разнообразные фенотипы обусловлены одной и той же причиной, но без характерных признаков. С появлением технологий секвенирования следующего поколения ожидается, что основа ЛС и другие редкие нарушения неизвестной этиологии станут очевидными в ближайшем будущем и приведут к улучшению нашего понимания молекулярных процессов, лежащих в их основе.
Выбор редакции
Трастузумаб и не только: секвенирование раковых геномов и предсказание молекулярных сетей
Прогностическая значимость циркулирующих опухолевых клеток после хирургической резекции колоректального рака: систематический обзор
Вклад пяти главных сигналов ассоциации целого генома в гипертонию у ханьцев
Экспрессия ERCC1 / BRCA1 и полиморфизмы генов как прогностические и прогностические факторы при прогрессирующем НМРЛ, обработанном цисплатином или без него
Выработка пиперина эндофитным грибом Periconia sp. Выделено из Piper longum L.
Антимикробное действие комбинации хлоргексидина и ксилита
Диагностика синдрома Опица
Диагноз и причину синдрома Опица часто трудно установить. В большинстве случаев синдром Опица диагностируется через клиническую оценку, а не через анализ крови. Это означает, что генетический специалист (генетик) осмотрел пациента и обнаружил достаточное количество симптомов синдрома Опица для постановки диагноза. Поскольку у всех пациентов нет очевидных симптомов или даже каких-либо симптомов, это может быть трудной задачей. Также может быть сложно установить, имеет ли индивид X-связанную форму или аутосомно-доминантную форму, и была ли она унаследована или возникла спонтанно.
Во многих случаях генетик должен полагаться на физические обследования или фотографии нескольких членов семьи и описание истории болезни семьи, чтобы установить причину синдрома Опица. В некоторых случаях причина не может быть установлена. Иногда клинический диагноз подтверждается флуоресцентной гибридизацией in situ (FISH). Тест FISH может определить, имеет ли человек удаление области хромосомы 22, которая связана с синдромом Опица. Флуоресцентные (светящиеся) фрагменты ДНК, содержащие область, которая удаляется при синдроме Опица, смешивают с образцом клеток, полученных из образца крови. Если в одной из хромосом есть делеция, ДНК будет придерживаться только одной хромосомы, а не другой, и вместо двух будет видна только одна светящаяся часть хромосомы. Большинство пациентов с аутосомно-доминирующей формой синдрома Опица не могут быть диагностированы с помощью тестирования FISH, так как они обладают крошечным изменением в гене, который не может быть обнаружен с помощью этой процедуры.
Пренатальное тестирование
Трудно диагностировать синдром Опица у ребенка до его рождения. Иногда врачи и техники (ультрасонографы), специализирующиеся на проведении ультразвуковых исследований, могут видеть физические особенности синдрома Опица у плода. Некоторые из особенностей, которые они могут искать при ультразвуковой оценке, — это дефекты сердца, широкий промежуток между глазами, расщелины в губе, гипоспадии и агенезис мозолистого тела. Однако очень сложно, даже для экспертов диагностировать или исключать синдром Опица с помощью ультразвуковой оценки. Синдром может быть окончательно диагностирован у ребенка до его рождения, если у матери обнаружено изменение MID-гена или если у матери или отца обнаружено удаление в хромосоме 22. Клетки от ребенка получают через амниоцентез или выбор хорионических ворсинок. Эти клетки анализируют на конкретное изменение гена MID или удаление хромосомы 22 у одного из родителей.
Лечение
С 2001 года нет лечения от синдрома Опица. Управление состоянием включает диагностику и лечение симптомов. Расстройства, сердечные дефекты и аномалии половых органов часто могут быть устранены хирургическим вмешательством. Раннее признание и вмешательство могут помочь людям с умственной отсталостью.
Прогноз
Для большинства пациентов прогноз и качество жизни синдрома Опица хороши, поскольку индивидуумы обычно живут нормальной жизнью. Прогноз, однако, сильно зависит от типа нарушений органов и качества медицинской помощи. У пациентов с тяжелыми сердечными дефектами и основными аномалиями в трахее и пищеводе может быть более слабый прогноз.
Боринга опица что такое синдром
Синдром Смита-Лемли-Опитца недавно стал объектом пристального внимания неврологов и психиатров из-за отчетливой взаимосвязи с аутистическими проявлениями. Возможно, данное заболевание имеет генетическую природу и тесно связано с аутистическими симптомами (см. ниже).
Синдром Смита-Лемли-Опитца (ССЛО) регистрируется с частотой около 1 на 70000 новорожденных. Характерна высокая перинатальная смертность и высокая частота мертворождений. Среди выживших детей не менее чем у 80% отмечаются тяжелые отклонения, а у оставшихся 20% изменения фенотипа выражены умеренно.
Синдром Смита-Лемли-Опитца (ССЛО) до сих пор диагностируется на основании типичных клинических признаков. Заболевание вызвано врожденным нарушением постскваленового синтеза холестерина. Нарушение синтеза холестерина при ССЛО вызвано наследственной мутацией гена 3-b-гидроксистерол-d-7 редуктазы (DHCR7). Повреждение гена DHCR7 приводит к нарушению синтеза холестерина и десмостерола, приводящее к повышению уровня 7DHC/8DHC, характерному снижению уровня холестерина и, что особенно важно, дисморфическому развитию.
Открытие синдрома Смита-Лемли-Опитца вызвало новые вопросы о роли путей биосинтеза холестерина в развитии человека. В настоящее время у 250 пациентов с синдромом Смита-Лемли-Опитца идентифицирована 121 мутация; разнообразие мутаций обеспечивает различную клиническую выраженность. Для воспроизведения некоторых аномалий развития, характерных для ССЛО, и выяснения патогенеза заболевания, было создано две генетических модели синдрома на мышах.
Наиболее характерными проявлениями синдрома наряду с задержкой умственного развития, аутизмом, другими поведенческими нарушениями и гипотонией является необычное строение лица с высоким плоским лбом, вывернутыми вперед ноздрями и микрогнатией, а также аномалии гениталий у мальчиков, включая крипторхизм и (или) гипоспадию, а в крайних случаях—неразвитые мужские гениталии, несмотря на нормальный кариотип XY (Scarbrough et al., 1986). Другие проявления включают аномальное строение ушных раковин, птоз век, эпикант, поперечное возвышение ладони и различные аномалии конечностей и внутренних органов (Opitz et al., 1994).
У некоторых пациентов отмечаются припадки, достаточно часто встречается отсутствие аппетита. В течение первого года жизни смертность высокая. Аномалии головного мозга могут включать микроцефалию, гипоплазию лобных долей, аномальное строение извилин и гипоплазию мозжечка. Случаи наиболее выраженного поражения иногда выделяются как ССЛО 2 типа (Curry et al., 1987).
Синдром наследуется аутосомно-рецессивным путем. Явное повышение частоты заболевания у мужчин, вероятно, связано с более легкой диагностикой на основании очевидных аномалий половых органов.
Концентрация холестерина в плазме очень низкая, в то время как содержание 7-гидрохолестерола повышено, что предполагает дефект фермента, приводящего к разрыву двойной связи гидрохолестерола (Tint et al., 1994). Выживаемость строго коррелирует с более высоким уровнем холестерина плазмы (Tint et al., 1995). Возможна пренатальная диагностика путем определения содержания 7-дегидрохолестерола в амниотической жидкости (Dallaire et al., 1995). Потребление большого количества холестерина может нормализовать его уровень в крови, но необязательно будет клинически эффективно (Ullrich et al., 1996).
Нарушения аутистического спектра часто регистрируются у пациентов с синдромом Смита-Лемли-Опитца (Gillberg и Coleman, 2000; Tierney et al., 2001; Sikora et al, 2006). Данные результаты и сообщение о низком уровне холестерина при различных случаях семейного аутизма позволяют предположить, что стериновый обмен может иметь важное значение для подгруппы пациентов с поведенческим синдромом аутизма и что хотя бы теоретически возможно «лечение» холестерином в случаях аутизма с низким уровнем холестерина.
Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 6.12.2018
Синдромы врожденных аномалий, проявляющихся карликовостью
Общая информация
Краткое описание
Протокол «Синдромы врожденных аномалий, проявляющихся карликовостью»
Код по МКБ:
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
— Подключено 300 клиник из 4 стран
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
Мне интересно! Свяжитесь со мной
Классификация
1. Умственная отсталость.
2. Легкая умственная отсталость.
3. Умеренная умственная отсталость.
4. Тяжелая умственная отсталость.
5. Глубокая умственная отсталость.
Диагностика
Диагностические критерии
Жалобы и анамнез: задержка в психоречевом развитии, снижение мышления, памяти, внимания, расторможенность, врожденные пороки развития со стороны органов зрения, опорно-двигательного аппарата; отягощенная наследственность, перинатальная патология.
Физикальное обследование
Синдром Нунна: специфическое лицо с гипертелоризмом, антимонголоидным разрезом глаз, узкой и уменьшенной нижней челюстью, низко расположенными ушными раковинами. Шейная крыловидная складка или короткая шея, низкий рост.
Синдром Прадера-Вилли: ожирение, гипогенитализм, отставание в росте, мышечная гипотония. Заболевание проявляется уже у новорожденного с резко выраженной гипотонией. Мышечная гипотония является одним из ведущих диагностических признаков в раннем возрасте. На 2-4 году жизни гипотония заметно уменьшается, на первый план выступает булимия, развивается ожирение. В препубертатном возрасте или раньше может развиться инсулинрезистентный диабет. Умственная отсталость имеется практически у всех больных. Долихоцефалическая форма черепа.
Синдром Робинова-Сильвермена-Смита: необычное строение лица («лицо плода»), укорочение предплечий, гипоплазия половых органов, умеренная низкорослость. Типичными и постоянными аномалиями являются макроцефалия, выступающий лоб, широкая переносица, эпикант, гипоплазия средней части лица, короткий нос с вывернутыми вперед ноздрями, широкий фильтр, рот треугольной формы, гиперплазия десен. Скелетные аномалии заключаются в укорочении предплечий, брахидактилия, вывих бедра.
Лабораторные исследования: общий анализ крови и мочи.
Инструментальные исследования:
1. Электроэнцефалография (ЭЭГ): на ЭЭГ задержка формирования возрастной корковой ритмики, диффузные изменения электрогенеза головного мозга.
2. Электромиография (ЭМГ).
3. Компьютерная томография головного мозга (КТ).
Показания для консультации специалистов:
Научная электронная библиотека
Воинова В. Ю., Юров И. Ю., Ворсанова С. Г., Юров Ю. Б.,
Фенотипическая характеристика редких Х-сцепленных синдромов умственной отсталости (синдромы Симпсона-Голаби-Бемеля, антера, Блоха-Сульцбергера, FG, ото-палато-дигитальный, фокальная дермальная гипоплазия Гольтца)
Синдром Симпсона-Голаби-Бемеля I типа проявляется, как правило, у мальчиков и в большинстве случаев связан с мутациями гена GPC3, кодирующего белок глипикан-3, который функционирует как рецептор на поверхности клеток, позволяющий регулировать клеточный ответ на факторы роста. Мутации в гене GPC3 приводят к нарушению регуляции глипиканом-3 клеточного ответа на факторы роста, что ведет к увеличению пролиферативной активности клеток, предрасположенности к возникновению новообразований, формированию фенотипа синдрома Симпсона-Голаби-Бемеля I типа [Budny et al., 2006]. Первые признаки синдрома можно предположить еще внутриутробно, начиная со срока беременности 16 недель. Наблюдаются многоводие, макросомия, висцеромегалия, краниофациальные аномалии, аномалии почек, полидактилия, диафрагмальные грыжи при ультразвуковом исследовании плода. Масса тела новорожденных может достигать 6 кг и более. В периоде новорожденности могут наблюдаться угрожаемые для жизни состояния – гипогликемия и обструкция дыхательных путей. В дальнейшем показатели длины, массы тела и окружности головы превышают возрастную норму на 2–3 стандартных отклонения [Sakazume et al., 2007]. Основными фенотипическими признаками синдрома являются макроцефалия и характерные особенности лица: грубые черты, антимонголоидный разрез глазных щелей с гипертелоризмом, эпикант, короткий широкий нос с широкой плоской переносицей и вздернутым кончиком, большой рот, макроглоссия, короткая уздечка языка, высокое небо, срединная бороздка на нижней губе, широкая выступающая нижняя челюсть. Общий вид пациентов – «бульдогообразный», в связи с чем одним из синонимов названия синдрома Симпсона-Голаби-Бемеля является «синдром бульдога». У больных с синдромом Симпсона-Голаби-Бемеля I типа, как правило, встречаются аномалии развития опорно-двигательного аппарата, включающие синдактилию II и III пальцев кистей и стоп, полидактилию, широкие I пальцы кистей и стоп, синостозы II-III шейных позвонков, добавочные ребра, добавочный поясничный позвонок, аномалии крестцового и копчикового отделов позвоночника, воронкообразную деформацию грудной клетки. К более редким симптомам относят расщелины верхней губы и неба, пороки развития сердечно-сосудистой, мочевыделительной, центральной нервной систем и желудочно-кишечного тракта. Среди аномалий мочеполовой системы встречаются нефромегалия, поликистоз почек, удвоение почечной лоханки, дольчатые почки, гипоспадия и др. Синдром Симпсона-Голаби-Бемеля относится к группе заболеваний с предрасположенностью к развитию новообразований. Частота развития опухолей составляет 10 %, большинство их них (94 %) локализованы в абдоминальной области и являются злокачественными. Наиболее часто регистрируются опухоль Вильмса, гепатобластома, нейробластома надпочечника, гонадобластома и гепатоцеллюлярная карцинома [Waterson et al., 2010]. На рис. 7 представлен фенотип сибсов с синдромом Симпсона-Голаби-Бемеля I типа в возрасте 15 и 16 лет.
Рис. 7. Фенотип сибсов с синдромом Симпсона-Голаби-Бемеля I типа: грубые черты лица, короткий широкий нос с широкой плоской переносицей,
большой рот, срединная бороздка на нижней губе, широкая выступающая нижняя челюсть
У братьев отмечались очень высокие показатели длины и массы тела, превышавшие 97 перцентиль. Наряду с этим наблюдались макроцефалия, грубые черты лица, прогнатия, синофриз, крупные кисти и стопы, поперечные складки на ладонях. Психическое развитие мальчиков соответствовало легкой степени умственной отсталости. У них выявлена дилатация левого желудочка, у старшего сибса – увеличение размеров селезенки, у младшего – увеличение размеров почек. У младшего брата отмечалась врожденная воронкообразная деформация грудной клетки II степени, не наблюдавшаяся у старшего. У матери – носительницы заболевания имелись следующие клинические признаки: высокие антропометрические параметры, наличие характерных грубых черт лица, брахидактилия кистей и стоп. У братьев и их матери определена мутация c.1159C>T (R387X) в экзоне 5 гена GPC3, что позволило подтвердить клинический диагноз синдрома Симпсона-Голаби-Бемеля I типа.
Синдром FG (синоним – синдром Опица-Каведжиа, OMIM 305450) упомянут выше в качестве примера явления синдромального расщепления в связи с выраженной генетической гетерогенностью. Данный фенотип наблюдается преимущественно у мальчиков при мутациях ряда Х-сцепленных генов: MED12 (наиболее часто), FLNA, CASK, UPF3B. Типичны задержка роста, относительная макроцефалия, высокий выступающий лоб, фронтальный загиб волос вверх, гипертелоризм, опущенные наружные углы глазных щелей, широкие первые пальцы кистей и стоп, сенсоневральная тугоухость, запоры. Возможны обструкция анального отверстия, крипторхизм, пороки сердца (аортальный стеноз). Признаками поражения ЦНС при заболевании являются умственная отсталость, судороги, гипотония, особенности поведения в виде дружелюбия, любопытства и гиперактивности с дефицитом внимания, полная или частичная агенезия corpus callosum на МРТ [Opitz et al., 2008]. Нами наблюдался семейный случай синдрома FG у двух сибсов 3 и 5 лет, которые отставали в физическом и психоречевом развитии с первых месяцев жизни, у старшего брата до 2-х лет отмечались частые респираторно-аффективные приступы, а с 3-летнего возраста кратковременные тонические судороги с частотой 1–2 раза в год. При поступлении в клинику оба ребенка имели задержку роста, относительную макроцефалию, долихоцефальную форму черепа с выступающим лбом, легкой степени умственную отсталость, гиперактивность и особенности личности в виде повышенной общительности и приветливости, гипотонию мышц, хронические запоры и характерный комплекс микроаномалий (рис. 8). Мать сибсов была низкого роста (153 см), с 9-летнего возраста страдала эпилепсией, периодически – депрессией, тяжелыми запорами и имела некоторые общие с детьми микроаномалии – высокий лоб и седловидный нос. Интеллект у матери был сохранен. Дядя сибсов по материнской линии был невыского роста (159 см), наблюдался психиатром по поводу легкой умственной отсталости, страдал запорами и имел такие внешние признаки, как относительная макроцефалия, выступающий лоб, опущенные наружные углы глаз, которые позволили предполагать у него синдром FG.
Сравнение клинических признаков у членов семьи позволило обнаружить ряд различий. У старшего сибса и матери, в отличие от других больных родственников, наблюдались судороги, а у младшего была более выражена умственная отсталость, у дяди отмечались приступы агрессивного поведения. Таким образом, синдром FG отличался
внутрисемейным клиническим полиморфизмом. Один из Х-сцепленных генов, мутации которого встречаются при синдроме FG, а именно ген фламина А (FLNA), связан с несколькими фенотипами, являясь примером синдромального смешивания (syndrome lumping) (табл. 6).
Рис. 8. Особенности фенотипа у детей 3 и 5 лет с синдромом FG: А – низкий рост, макроцефалия, высокий лоб; Б – выступающий лоб, седловидный нос; В – широкие большие пальцы и частичная синдактилия II–III пальцев стоп
К редким Х-сцепленными синдромами с умственной отсталостью относится ото-палато-дигитальный синдром 1-го и 2-го типа (OPD1 и OPD2, OMIM 311300 и 304120), который является следствием мутаций в гене FLNA [Fitch et al., 1983; Robertson et al., 2001]. Фенотип ото-палато-дигитального синдрома 1-го типа включает сочетание низкого роста, интеллектуального дефицита, кондуктивной тугоухости вследствие аномалий слуховых косточек, расщелины нёба, аномалий лица (плоское лицо, гипертелоризм, маленькие нос и рот с опущенными углами, скошенный лоб, отсутствующие и непрорезавшиеся зубы) и умеренно выраженной патологии скелета (отсутствие фронтальных и сфеноидальных пазух, деформации пальцев, грудной клетки, сколиоз). Фенотип ото-палато-дигитального синдрома 2-го типа более тяжелый и включает помимо задержки роста глубокую умственную отсталость, тяжелые аномалии скелета, сочетание различных пороков мозга, сердца, кишечника и почек, которые часто ведут к гибели больных детей в перинатальном периоде. Также как и при OPD1, выявляют кондуктивную тугоухость и расщелины нёба. Аномалии лица при OPD2 выражены в бόльшей степени (выступающий лоб, низко посаженные аномальные ушные раковины, гипертелоризм, маленький рот, маленькая нижняя челюсть).
У наблюдавшихся нами детей из разных семей с OPD1 и OPD2 клинические симптомы значительно различались по своей тяжести. Ребенок с синдромом OPD1 родился на 39 неделе беременности, протекавшей с угрозой прерывания и внутриутробной гипотрофией 2–3 степени, угнетением ЦНС, низкой массой (2350 г) и длиной (47 см) тела. Мальчик развивался с умеренной задержкой физического и психомоторного развития (сидит с 7 мес., ходит с 15 мес., говорит фразами с 3х лет). Ребенок с синдромом OPD2 родился недоношенным на 35 неделе беременности в тяжелом состоянии с низкой массой тела 1390 г. Гестационный возраст плода был оценен неонатологом как 30–32 недели. При анализе клинических проявлений у детей с синдромами OPD1 и OPD2 обращала на себя внимание значительная тяжесть течения заболевания во втором случае, которая привела к смерти ребенка в возрасте 1 года 9 месяцев. У ребенка с синдромом OPD2 отмечались значительно более тяжелые аномалии скелета, глубокая умственная отсталость, выраженные тугоухость и расщелина нёба. Кроме того у него наблюдались аномалии мозга (в виде расширения желудочков и полости прозрачной перегородки на МРТ) и сердца (открытое овальное окно), которые не выявлялись у ребенка с OPD1. Значительно отличались и особенности лица (рис. 9). У больного с OPD2 комплекс лицевых микроаномалий включал выступающий лоб, гипертелоризм, запавшую переносицу, маленькую нижнюю челюсть – признаки, которые не выявлялись у первого ребенка.
Выраженные отличия в клинических проявлениях синдромов OPD1 и OPD2 не вызывали сомнений. Это обстоятельство лежало в основе разделения синдромов OPD на две нозологические формы до открытия их единой этиологии. Согласно нашим наблюдениям при синдромах OPD1 и OPD2 клиническая картина включает патологию одних и тех же органов и систем, но разной степени тяжести (умственная отсталость, срединные расщелины, тугоухость и разнообразные аномалии скелета, включая деформации пальцев). Можно согласиться с мнением отдельных исследователей, которые считают, что описанные заболевания представляют собой единую нозологическую форму [Verloes et al., 2000].
Рис. 9. Особенности фенотипа у детей с ото-палато-дигитальными синдромами 1-го и 2-го типов: А – эпикант, выступающие надбровные дуги у ребенка с синдромом OPD1; Б – выступающий лоб, маленькая нижняя челюсть у больного с синдромом OPD2; В – деформации пальцев
на рентгенограмме кистей у ребенка с синдромом OPD1
В основе мукополисахаридоза II типа (МПСII, синдрома Хантера) лежат мутации Х-сцепленного гена идуронатсульфатазы, кодирующего одноимённый лизосомный фермент. В результате недостаточной активности идуронатсульфатазы, участвующей в первом этапе катаболизма гликозаминогликанов (ГАГ) – гепаран- и дерматансульфата, возникает их аккумуляция в лизосомах практически всех типов клеток различных тканей и органов [Wraith et al., 2008]. МПСII страдают, как правило, мальчики. В типичных случаях заболевание характеризуется манифестацией на первом году жизни, прогрессирующим снижением интеллекта, появлением грубых черт лица, скелетными деформациями, гепатоспленомегалией. Характерно узелково-папуллезное поражение кожи, преимущественно в области лопаток, наружных и боковых поверхностей плеч и бедер, обусловленное отложением липидов и гликозаминогликанов. Макроглоссия, сужение глоточного кольца, трахеи и бронхов вследствие отложения ГАГ ведет к дыхательной обструкции. Другими симптомами заболевания являются кардиомиопатия и аномалии клапанов сердца, пупочные и паховые грыжи, снижение слуха, апноэ во время сна. Различают легкую и тяжёлую формы синдрома, обусловленные разными мутациями в гене идуронатсульфатазы. Больные с тяжелой формой имеют значительное нарушение интеллекта и погибают в конце второй декады жизни, а дети с более легкой формой заболевания отличаются нормальным интеллектом, продолжительность их жизни может составлять 50–60 лет. У больных наблюдается повышенная экскреция гепаран- и дерматансульфата, а также значительное снижение активности фермента идуронатсульфатазы, определяемого в лейкоцитах, фибробластах или плазме крови. Знание клинических проявлений этого синдрома приобрело особое значение в связи с разработкой патогенетической терапии с помощью генно-инженерного фермента идурсульфазы, которая позволяет корректировать соматические проявления заболевания [Семячкина и др., 2007]. У детей с МПСII (мы наблюдали 18 больных) были типичны грубые черты лица: утолщение губ, ноздрей, увеличение языка. Волосы были жесткими, сухими и лишенными блеска, отмечался гирсутизм. У всех детей наблюдались, контрактуры суставов, увеличение печени и селезенки, поражение клапанов сердца, частые рецидивирующие отиты и риниты. Характерными были шумное дыхание и низкий грубый голос. Особенности фенотипа детей с МПСII представлены на рис. 10. Перечисленные выше признаки наблюдались в 100 % случаев, несмотря на то, что дети значительно различались по возрасту: 5 детей обследовались в возрасте от 2 до 5 лет, 7 больных – от 6 до 10 лет, 4 ребенка – от 10 до 14 лет и 2 больных – старше 15 лет. Во всех случаях диагноз был лабораторно подтвержден при исследовании активности идуронатсульфатазы в лимфоцитах, которая была крайне низкой – от 0,01 до 2,4 нМ/мг/24 часа (при норме 18,8 – 82 нМ/мг/24часа). Вместе с тем у больных отмечался полиморфизм клинических проявлений. Так, возраст появления первых признаков заболевания (грубых черт лица, контрактур суставов) варьировал от года до 4 лет. Некоторые признаки наблюдались не во всех случаях и были различной степени выраженности. Отставание в росте наблюдалось у половины больных, макроцефалия – в 14 случаях. Снижение интеллекта отмечалось у 15 из 18 детей, и было различной степени тяжести. Другие признаки поражения нервной системы наблюдались реже: спастический тетрапарез – в 3 случаях, судорожный синдром – у 3 больных, выраженное агрессивное поведение – у 4 детей. Снижение слуха обнаруживалось у 7 больных.
При проведении эхокардиографии у 5 из 18 обследованных детей с МПСII выявлялась гипертрофическая кардиомиопатия. Хотя поражение клапанов сердца наблюдалось во всех случаях, характер его различался по степени тяжести: у 11 детей отмечались утолщение и ригидность клапанов, в 5 случаях сформировалась недостаточность митрального либо аортального клапанов и в 2 случаях – аортальный стеноз. Помимо гепатоспленомегалии при ультразвуковом исследовании паренхиматозных органов у 6 больных обнаружено увеличение размеров почек и поджелудочной железы, у 4 детей – только почек, у 3 – только поджелудочной железы. Грыжи наблюдались в 13 случаях: у 8 детей – одновременно паховые и пупочная, у 1 – пупочная и белой линии живота, у 2 больных – только паховые и у 2 – только пупочная грыжа. Типичные для МПСII узелковые изменения кожи отмечены у 3 больных.
Рис. 10. Фенотип детей с мукополисахаридозом II типа: А – грубые черты лица, короткая шея, контрактуры суставов, увеличение живота за счет гепатоспленомегалии; Б – узелковые изменения кожи в области спины и гирсутизм
Таким образом, несмотря на сходство симптомов у больных с МПСII, наблюдались различия в частоте и экспрессивности многих фенотипических признаков.
Синдром Блоха-Сульцбергера (синдром недержания пигмента, inconinentia pigmenti, OMIM 308300) связан с мутациями в гене IKBKG [Fusco et al., 2004]. Заболевание характеризуется эмбриональной летальностью для гемизигот, поэтому его можно наблюдать только у девочек-гетерозигот (за редким исключением мальчиков с кариотипом 47,XXY). Ген IKBKG кодирует основной белок-модулятор нуклеарного фактора kappaB (NF-kappaB essential modulator protein). Дефицит данного белка ведет к апоптозу. Клетки с мутациями гена IKBKG на активной хромосоме Х становятся чрезвычайно подверженными апоптозу, что объясняет эмбриональную летальность мальчиков с IKBKG-мутациями. У девочек-гетерозигот внутриутробно в различных тканях происходит гибель клеток с мутацией гена IKBKG на активной хромосоме Х. Гибель клеток кожи с мутантным аллелем на активной хромосоме Х наблюдается у девочек сразу после рождения [Ardelean, Pope, 2006], что выявляется в виде поражений кожи в неонатальном периоде. Изменения кожи характеризуются стадийностью: эритематозно-везикулезная сыпь в первые 2 недели жизни, бородавчатые высыпания в течение нескольких лет, пигментные пятна в виде брызг грязи и далее мраморный рисунок пигментации кожи. Кроме того, наблюдаются аномалии волос, ногтей, зубов, глаз (косоглазие, катаракта), умственная отсталость, судороги [Landy, Donnai, 1993].
Нами обследованы 13 девочек из 12 семей с синдромом Блоха-Сульцбергера в возрасте от 2 недель до 15 лет. Среди них был один случай заболевания у близнецов, которые родились на 32-й неделе беременности с массой тела 1868 и 1750 г и длиной – 42 см в тяжелом состоянии с синдромом угнетения ЦНС. Остальные дети родились в срок и их состояние при рождении расценивалось как удовлетворительное, средние масса тела составила 3080 г (от 2750 до 3430 г), длина – 50,5 см (от 49 до 51 см). Манифестация заболевания наблюдалась с первых по пятые сутки жизни в виде появления эритемы, мелкопапулезной сыпи с последующим образованием пузырей, имеющих тенденцию к слиянию. Наиболее частой была локализация высыпаний в области спины и боковых поверхностей туловища, на нижних конечностях, в паховой области, реже – на руках, волосистой части головы и лице. Во время высыпаний температура тела не повышалась. Соскобы содержимого пузырей у всех больных были стерильны. Во всех случаях на первой стадии заболевания возникли трудности дифференциальной диагностики. Только у одного ребенка в возрасте 10 дней дерматологом был предположен диагноз синдрома Блоха-Сульцбергера, в остальных случаях детям ставили следующие диагнозы: буллезный эпидермолиз, распространенная токсическая эритема новорожденных, герпетическая инфекция, стафило- и стрептодермия, тяжелая форма аллергии на белки грудного и коровьего молока. Отсутствие корректного диагноза в неонатальном периоде приводило к отсутствию адекватных терапевтических мер. Все дети получали массивную антибактериальную терапию, в некоторых случаях – противовирусные препараты (неовир, ацикловир), один ребенок – повторные курсы преднизолона. У 9 детей в периоде новорожденности было зарегистрировано повышение абсолютного и относительного количества эозинофилов периферической крови.
Течение первой стадии заболевания носило волнообразный характер с периодическим появлением новых высыпаний на непораженных участках кожи. У большинства больных эта фаза изменений кожи заканчивалась к 3–4 месяцам, а у отдельных детей – к 2м месяцам. У одного ребенка новые элементы сыпи продолжали появляться вплоть до 9 месяцев. Ещё у одной больной эритематозно-папулезной стадии не наблюдалось, по-видимому, она прошла внутриутробно. На коже волосистой части головы на местах высыпаний у детей оставались участки алопеции. Одновременно с появлением новых эритематозно-везикулезных элементов на месте старых высыпаний оставались папулы с гиперкератозом. Таким образом, переход ко второй стадии кожных изменений был постепенным. Вторая стадия наблюдалась нами только у одного 5-месячного ребенка, у половины детей её характеристику удалось восстановить ретроспективно по результатам анамнеза, в остальных случаях эта стадия прошла незамеченной либо отсутствовала. Начиная с возраста нескольких месяцев, у больных появлялись пигментные отложения, напоминающие «брызги грязи». Это третья стадия кожных изменений, которая наблюдалась нами у детей в возрасте от 10 месяцев до 8 лет. В этот период у одного из детей была проведена биопсия кожи нижней трети спины из участка пигментации, которая выявила скопления меланина в базальном и супрабазальном рядах эпителиоцитов, умеренную вакуолизацию базальных эпителиоцитов, умеренный отёк, свободные и внутриклеточные скопления пигмента. Примерно с пятилетнего возраста, наряду с остающимися пигментными отложениями, которые постепенно становились менее интенсивными, появлялись очаги депигментации, которые располагались по ходу линий роста кожи (линий Блашко), образуя характерный рисунок в виде «перьев». Четвертая стадия кожных изменений наблюдалась нами у детей в возрасте от 8 до 15 лет. Следует отметить постепенность перехода между стадиями. На рисунке 11 представлена последовательность изменений кожи у наблюдавшихся больных.
Анализ раннего развития детей показал, что у большинства из них была задержка становления двигательных навыков, кроме того наблюдалось отставание сроков появления слов и фразовой речи. Психическое развитие соответствовало возрасту только у одной девочки, у 11 детей наблюдались лёгкие когнитивные нарушения и у одной девочки – умеренная умственная отсталость. В неврологическом статусе отмечались разнообразные симптомы: нистагм, пирамидные нарушения, эпилептиформная активность на ЭЭГ, сочетание различных проявлений – судороги и спастический парапарез, сходящееся косоглазие и задержка моторного развития, судороги, пирамидная недостаточность и косоглазие, координаторные расстройства и дизартрия.
Рис.11. Стадии изменений кожи у наблюдавшихся больных с синдромом Блоха-Сульцбергера: А – эритематозно-везикулезные изменения,
Б – папулезные высыпания с гиперкератозом, В – пигментные отложения, Г – участки депигментации, соответствующие линиям Блашко
Таким образом, при обследовании детей с синдромом Блоха-Сульцбергера наблюдались изменения различных органов и систем. Физическое развитие, как правило, оценивалось как среднее гармоничное, обращало внимание уменьшение окружности головы у половины больных, которое у трети детей достигало степени микроцефалии. У значительной части детей выявлено отсутствие зубов, аномалии их формы и расположения (рис. 12, А). Патологические изменения других систем органов у больных с синдромом Блоха-Сульцбергера включали двустороннюю переднеполярную врожденную катаракту, аномалии почек, отсутствие ткани одной из молочных желёз, разнообразные аномалии скелета (рис. 12, Б). Обязательным фенотипическим признаком у больных с синдромом Блоха-Сульцбергера является характерное стадийное поражение кожи, остальные симптомы широко варьируют по частоте (когнитивные нарушения, аномалии скелета, глаз и др.) и степени выраженности.
Синдром Айкарди (OMIM 304050), как синдромы Блоха-Сульцбергера и RTT, наблюдается почти исключительно у девочек, поскольку для индивидуумов мужского пола характерна внутриутробная летальность. Известны отдельные случаи синдрома у мальчиков, имеющих лишнюю хромосому X в кариотипе (47,XXY) – синдром Клайнфельтера. До настоящего времени ген синдрома Айкарди не идентифицирован. Как и RTT, синдром Айкарди встречается спорадически, каждый его случай представляет собой результат мутации de novo. Единичные случаи синдрома Айкарди у сибсов предположительно являются результатом гонадного мозаицизма у родителей.
Рис. 12. Аномалии развития у детей с синдромом Блоха-Сульцбергера: А – аномалии зубов у девочек 12 и 8 лет, Б – аномалии пальцев стоп у ребенка 12 лет
Заболевание характеризуется триадой симптомов: частичным или полным отсутствием мозолистого тела, инфантильными спазмами и хориоретинальными лакунами. Другими изменениями мозга, определяемыми с помощью МРТ, могут быть микроцефалия, полимикрогирия, поренцефалические кисты, увеличение мозговых желудочков вследствие гидроцефалии. Манифестация синдрома Айкарди наступает до достижения ребенком возраста пяти месяцев (наиболее часто 3 мес.), когда впервые начинаются судороги, представленные, в основном, инфантильными спазмами. Наблюдаются специфические аномалии сетчатки глаз, известные как «лакуны», колобома дисков зрительных нервов, катаракта, нистагм. У всех детей отмечается грубая задержка психического и моторного развития. Встречаются аномалии скелета, такие как отсутствие или дополнительные ребра, расщелина нёба, аномалии позвонков и сколиоз. Могут наблюдаться изменения кожи в виде множественных невусов, гипопигментированных участков или гемангиом. Характерен ранний пубертатный период развития [Kroner et al., 2008]. Нами наблюдалась одна больная с синдромом Айкарди в возрасте 1 года. Девочка родилась в срок в ягодичном предлежании от первой беременности, протекавшей с угрозой прерывания, с массой тела 3150 г, длиной – 55 см. Неонатальный период протекал без патологии. Однако с трех месяцев появились эпилептические приступы в виде остановки взора с одномоментным вскидыванием рук вверх, которые постепенно сменились на «кивки», носившие серийный характер, появляющиеся перед сном или при просыпании. При обследовании в клинике в возрасте 1 года физическое развитие ребёнка было расценено как среднее гармоничное (длина тела – 78 см, масса тела – 10,5 кг, окружность головы – 46 см). В неврологическом статусе наблюдались гипотония мышц, инфантильные спазмы (4–5 серий приступов ежедневно) и выраженная задержка психомоторного развития (девочка удерживала голову, лёжа на животе, самостоятельно не сидела, не ползала и не ходила, произносила отдельные слоги). МРТ головного мозга выявила тотальную агенезию мозолистого тела с отсутствующей перикаллезной извилиной; кистозную трансформацию заднего рога левого бокового желудочка и деформацию передних рогов обоих боковых желудочков (рис. 13, А). При офтальмологическом обследовании обнаружены поражение зрительных путей, расширенная экскавация зрительного нерва, лакунарные хориоретинальные очаги, сложный гиперметропический астигматизм и амблиопия высокой степени (рис. 13, Б).
На основании триады клинических критериев – агенезия мозолистого тела, хориоретинальные лакуны и инфантильные спазмы – у ребёнка был установлен диагноз синдрома Айкарди. Несмотря на массивную комбинированную противосудорожную терапию, течение симптоматической эпилепсии у девочки было прогрессирующим, что привело её к смерти в эпилептическом статусе в возрасте 1 года 7 месяцев.
Фокальная дермальная гипоплазия Гольтца (OMIM 305 600) – мультисистемное заболевание, характеризующееся преимущественно поражением кожи, а также скелета и глаз. В основе заболевания лежат мутации гена PORCN. Большинство больных (90 %) женского пола являются гетерозиготами по мутации данного гена и 10 % больных – мальчики с мозаицизмом по мутации de novo. Регулярная мутация гена PORCN ведет к эмбриональной летальности у мужчин. Среди больных девочек у 95 % наблюдается новая мутация и в 5 % случаев она унаследована
от родителя [Lombardi et al., 2011]. Клинические проявления наблюдаются уже с рождения и представляют собой атрофические и гипопластические участки кожи с просвечивающими через них жировыми узелками, которые выглядят как желто-розовые субкутанные образования в коже. Наблюдаются нарушения пигментации кожи, гипоплазия ногтей, редкие волосы или их отсутствие. Встречаются аномалии кистей и стоп, в частности олиго/синдактилия. Аномалии глаз представлены микрофтальмией/анофтальмией, колобомой радужки и сетчатки, могут вовлекать назолакримальный канал. Особенности лица включают его асимметрию, зазубренные края крыльев носа, расщелину губы и неба и заостренный подбородок. Могут также наблюдаться аномалии зубов, дефекты брюшной стенки, диафрагмальные грыжи и патология почек. Психомоторное развитие нарушается не у всех детей: 15–20 % индивидуумов имеют нарушения интеллекта и около 20 % поведенческие проблемы в виде эмоциональной лабильности и аутистических черт, описаны единичные случаи эпилепсии [Goltz et al., 1962]. В биоптатах пораженных участков кожи у больных уменьшено количество коллагеновых и эластиновых волокон, повышено количество папиллярных дермальных кровеносных сосудов, уменьшена толщина дермы, фрагменты жировой ткани распределены по ней, наблюдаются папилломы [Ko et al., 2016].
Рис. 13. Агенезия мозолистого тела, вентрикуломегалия, обнаруженные при магнитно-резонансной томографии головного мозга (А), и хориоретинальные лакуны, выявленные при офтальмоскопии (Б), у девочки с синдромом Айкарди
Рис. 14. Фенотип девочки 10-дневного возраста с фокальной дермальной гипоплазией Гольтца: А – очаги гипоплазии кожи, через которые выпячивается подкожная клетчатка, олигодактилия правой стопы,
Б – синдактилия левой стопы, В – телеангиэктазии на кончике носа,
заострённый подбородок, деформированные ушные раковины
Нами наблюдалась фокальная дермальная гипоплазия Гольтца у новорожденной девочки в возрасте 10 дней. Родители пробанда были здоровы, их возраст при рождении ребёнка был по 26 лет. Настоящая беременность была первой и протекала с угрозой прерывания. Роды произошли на 36 неделе, протекали стремительно. Девочка родилась с массой тела 2700 г, длиной – 48 см и окружностью головы – 33 см, все показатели соответствовали сроку гестации. При осмотре ребёнка на первый план выступали поражения кожи и её придатков: очаги гипоплазии кожи, выпячивания подкожной клетчатки через истонченную кожу, наиболее крупное – на правом боку, телеангиэктазии на кончике носа, волнистые гипопластичные ногтевые пластинки. Отмечались аномалии конечностей в виде олигодактилии правой стопы и полной синдактилии II–III пальцев левой стопы, укорочения II пальца левой кисти. Обращали на себя внимание лицевые микроаномалии: башенной формы череп, асимметрия лица (левая половина меньше правой), заострённый подбородок, низкорасположенные деформированные ушные раковины (рис. 14). При офтальмологическом обследовании выявлены распространённый отёк и аваскулярные зоны на сетчатке обоих глаз. Нейросонография, проведённая на 6-й день жизни, обнаружила расширение переднего рога и тела правого бокового желудочка. Ультразвуковое исследование сердца, органов брюшной полости и почек патологии не выявило. Диагноз фокальной дермальной гипоплазии был поставлен ребенку на основании клинических критериев: типичных очагов гипоплазии кожи, аномалий скелета в виде пороков развития стоп и характерных лицевых микроаномалий.
Таким образом, заболеваниям, проявляющимся у гетерозигот, обычно свойственна стадийность (синдромы Блоха-Сульцбергера, RTT), прогрессирующий характер (синдромы Айкарди и RTT). Смена стадий может отражать процесс взаимодействия клеток с активными мутантной и нормальной хромосомами Х у гетерозигот. В частности, стадии поражения кожи при синдроме Блоха-Сульцбергера, в особенности острая первая стадия, являются проявлением гибели клеток с активной мутантной хромосомой Х.
При фокальной дермальной гипоплазии Гольтца гибель клеток кожи с активной хромосомой Х, несущей мутацию, по-видимому, проходит внутриутробно, поэтому к моменту рождения пробанда наблюдаются сформированные дефекты кожи. Очаги поражения сетчатки и пороки развития мозга при синдроме Айкарди, вероятно, также возникают в результате селекции клеток. Данному синдрому свойственно быстрое прогрессирование заболевания, заканчивающееся гибелью ребенка в первые годы жизни. Можно предположить, что процесс селекции клеток лежит в основе острой стадии регресса при RTT. У мальчиков-гемизигот с XLMR обычно не наблюдается стадийности течения заболевания. При метаболических болезнях (мукополисахаридоз II типа) болезнь прогрессирует постепенно (без острой стадии) вследствие нарастания метаболических нарушений.
Характерной особенностью XLMR является выраженный клинический полиморфизм, который в значительной степени затрудняет диагностику данной патологии.